Главная » Статьи » Фукоидан »

Нейропротективные эффекты сульфатированных полисахаридов из морских водорослей

Н.Н. Беседнова1, Л.М. Сомова1, С.А. Гуляев2, Т.С. Запорожец1

1 Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии СО РАМН, Владивосток, Российская Федерация

2 Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток, Российская Федерация

В настоящее время нейродегенеративные заболевания (НДЗ) занимают значительное место в структуре заболеваемости лиц пожилого возраста, что диктует необходимость поиска новых эффективных средств лечения и профилактики этой патологии. В основе развития НДЗ лежит нарушение метаболизма и изменение конформации клеточных белков с последующим накоплением и агрегацией их в определенных группах нейронов. Непосредственной причиной гибели пораженных нейронов при НДЗ является инициированный внутриклеточными белками апоптоз, в ходе которого освобождается большое количество медиатора глутамата. Следствием дисбаланса в синтезе и выделении соответствующих нейромедиаторов являются нарушения памяти, координации движений и мыслительных способностей человека.

На основании анализа обширной литературы отечественных и преимущественно зарубежных авторов последнего десятилетия представлены современные данные о действии сульфатированных полисахаридов (СПС) из морских водорослей in vivo и in vitro при дегенеративных процессах нервной системы. Установлено, что благодаря своему многоточечному воздействию, СПС оказывают на организм антиоксидантное, противовоспалительное, антиапоптотическое, антигиперлипидемическое, антитоксическое действие. Вследствие этого СПС могут купировать ряд вторичных патологических эффектов, наблюдаемых при нейродегенеративных заболеваниях (окислительный стресс, воспалительный процесс, явление повышенного апоптоза нейронов, токсические эффекты и пр.). Многообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе НДЗ, обусловливает возможность сочетанного применения нейропротективных соединений, действующих последовательно на разных этапах патологического процесса. Накоплено достаточно много экспериментальных данных, позволяющих считать, что СПС могут быть основой для создания лекарственных препаратов нового поколения для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Согласно глутаматергической теории нейродегенеративного процесса, универсальным механизмом развития всех НДЗ являются повреждение и гибель нейронов в результате избыточной активации постсинаптических

NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов [59].

Непосредственной причиной гибели пораженных нейронов при НДЗ служит инициированный внутриклеточными белками апоптоз, в ходе которого высвобождается большое количество медиатора глутамата.

Наиболее распространенные НДЗ — болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, менее распространенные — болезнь Ниманна–Пика, хорея Хантингтона, синдром Туретта, боковой амиотрофический склероз. Повреждение мозга и дегенерацию нейронов также наблюдают при эпилепсии, ишемии мозга, гипогликемии и других заболеваниях, включая воспалительные, инфекционные (особенно СПИД), травматические, а кроме того, при старении. К НДЗ следует отнести и группу прионных болезней, которые особенно опасны в силу специфичности этиологического фактора.

В ходе многочисленных клинических исследований, проводившихся с целью оптимизации вторичной нейропротекции, были изучены препараты различных фармакологических групп: антиоксиданты, ингибиторы локального воспаления, статины, нейротрофические факторы, нейропептиды и пр.

Все они занимают стратегически важное место в лечении НДЗ. В публикациях последних лет немалое внимание уделено природным веществам, в частности биологически активным веществам из морских гидробионтов.

Настоящий обзор посвящен нейропротективному действию сульфатированных полисахаридов (СПС) из морских водорослей (бурых, красных и зеленых), антиоксидантое, противовоспалительное, антиапоптотическое, антикоагулянтное, антигиперлипидемическое и антитоксическое действие которых все больше привлекает внимание ученых. Благодаря своему многоточечному воздействию эти полисахариды оказывают множество разнообразных полезных эффектов на органы и ткани организма.

Наиболее интенсивно изучают СПС бурых водорослей — фукоиданы, матричные сульфатированные гетерополисахариды клеточных стенок [60, 61]. Они построены преимущественно из α-1→ и 1→3-связанных молекул L-фукозы, сульфатированных в основном по С-4 и имеющих разветвления или сульфатную группу в положении С-3.

Противовоспалительное действие сульфатированных полисахаридов морских водорослей.

Большинство патологических состояний мозга связано с воспалением, в которое вовлекаются клетки микроглии, отвечающие на импульсную активность нейронов и опосредующие нейроиммунные взаимодействия [62].

При хронических или острых нейродегенеративных процессах происходит активация клеточных элементов микроглии, которая сопровождается морфологическими изменениями клеток, пролиферацией, повышенной экспрессией рецепторов на клеточной поверхности (рецепторы комплемента, скавенджер-рецепторы, ассоциированные с адгезией, миграцией, фагоцитозом), активацией р38 МАР-киназы, приводящей к синтезу и секреции провоспалительных цитокинов, NO, играющих существенную роль в патогенезе таких НДЗ, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, СПИД, а также после мозгового инсульта и травматических повреждений мозга [63, 64]. Микроглия, чрезмерная активация которой приводит к повреждению нейронов [65], является одной из главных терапевтических мишеней при НДЗ [65, 66].

В последнее десятилетие противовоспалительное действие СПС из морских водорослей доказано и интенсивно изучается [67, 44, 68]. Принято считать, что эти соединения являются чрезвычайно перспективными кандидатами для получения эффективных противовоспалительных лекарственных средств (например, селективных или неселективных ингибиторов NO-синтазы).

Нейропротективное действие фукоидана описано и в работе H.Y. Park и соавт. [69]. Фукоидан из бурой водоросли Fucus vesiculosis оказывал ингибирующий эффект на продукцию NO и PGE2 в стимулированных ЛПС клетках культуры глии BV2 и на экспрессию iNOS, циклооксиге назы (COX-2) на транскрипционном и трансляционном уровне, а также на хемоаттрактанты моноцитов — белок-1 (MCP-1) и провоспалительные цитокины IL 1β и TNF α [70, 71]. Также фукоидан оказывал противовоспалительный эффект путем угнетения активации NF-kB и снижения активности внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK), c-JunN-терминальной киназы (JNK), p38 митогенактивируемой протеинкиназы (MAPK) и KAT-путей. Кроме того, авторы отмечают высокий защитный потенциал фукоидана для лечения НДЗ, сопровождающихся активацией глии.

Противовоспалительные свойства фукоидана, связанные с ингибированием Р-селектин-опосредованного взаимодействия иммунных клеток и индукцией противовоспалительных цитокинов, отражены и в работах других авторов [67, 72].

Антиоксидантное действие сульфатированных полисахаридов морских водорослей.

Оксидативный стресс — это патогенетический признак НДЗ, который является результатом дисбаланса между прооксидантным и антиоксидантным гомеостазом, приводящего к образованию токсических свободных радикалов. Будучи сильными окислителями и обладая высокой электрофильностью, свободные радикалы могут вызывать необратимые изменения в структуре белков и нуклеиновых кислот клетки по типу некроза или апоптоза. Одна из причин гибели нейронов в результате активации перекисного окисления липидов может заключаться в повышении проницаемости мембран для ионов. В частности, массивный вход кальция в цитоплазму активирует внутриклеточные кальций-зависимые протеазы и липазы, что приводит к лизису клетки [73]. ДНК ядер клеток и цитозольные белки нейронов мозга также могут оказаться мишенью для воздействия свободных радикалов, нарушающих метаболизм клетки, что может результировать в изменениях в генетическом коде.

Лечение НДЗ антиоксидантными препаратами, которые в настоящее время активно изучают в клинических и экспериментальных исследованиях, — весьма перспективная стратегия терапии этих тяжелых патологических состояний [74]. Анализ современной литературы позволяет утверждать, что усилия многочисленных групп исследователей сосредоточены сейчас на изучении роли водорослей как природных антиоксидантов, что имеет несомненное значение для медицины и в будущем позволит найти эффективные средства для защиты клеток от гемолиза, предотвращения разрушения клеточных мембран и ингибирования перекисного окисления липидов.

СПС из водорослей являются сильными антиоксидантами [75–79], могут предупреждать развитие окислительного стресса в живых организмах [48, 80, 81]. Эти биополимеры обладают способностью защищать клетки от повреждения свободными радикалами, используя различные пути.

Молекулярная масса полисахаридов играет важную роль в проявлении антиоксидантной активности [76, 82–84]: способность захватывать супероксидные радикалы увеличивается с уменьшением молекулярной массы полисахарида [85, 86].

Исследование фукоиданов L. japonica показало, что их антиоксидантная активность связана не только с величиной молекулярной массы, типом доминирующего сахара, степенью разветвления и общим содержанием сульфатных групп, но и с содержанием глюкуроновой кислоты, фукозы и нейтральных сахаров [81, 85].

На антиоксидантную активность фукоиданов влияет и степень очистки соединений. Известно, что в составе водорослей фукоидан находится в тесной связи с полифенолами, обладающими собственной высокой антиоксидантной активностью. Такие комплексы очень прочны, и при выделении фукоиданов могут сохранять свою структуру.

Выраженные антиоксидантные свойства СПС позволили использовать их для купирования окислительного стресса в модельных системах НДЗ. По сравнению с другими тканями организма мозг особенно чувствителен к оксидативному стрессу. Усиление его в ЦНС приводит к перекисному окислению липидов, а также к повреждению белков, ДНК [87] и апоптозу.

О роли антиоксидантного потенциала фукоидана в защите клеток линии от действия различных концентраций нейротоксина 6-OHDA на модели in vitro болезни Паркинсона свидетельствуют материалы этих же авторов, опубликованные позже [88]. Антиоксидантное действие фукоидана в данном случае включало подавление перекисного окисления липидов, ферментов и снижение содержания глутатиона.

Общий патоморфологический признак НДЗ — гибель нейронов [89, 90]. Нейродегенерация этих клеток может быть обусловлена различными формами клеточной смерти, включая некроз и апоптоз.

В одном из исследований [91] было показало, что фукоидан из F. vesiculosis защищает холинергические нейроны от гибели, обусловленной аβ(1-42)-пептидом. Действие полисахарида связано с блокадой каспаз 3 и 9, обеспечивающих терминальные фазы апоптоза.

Способность фукоидана защищать нервные клетки от апоптоза, индуцированного H2O2, представлена еще в одной работе [90]. Механизм антиапоптотического действия полисахарида ассоциирован с усилением экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2, снижением активности каспазы 3, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Таким образом, воздействие на апоптоз нейронов — еще один путь, по которому сульфатированные полисахариды могут оказывать свое нейропротективное действие.

 Действие сульфатированных полисахаридов из морских водорослей при нейродегенеративных заболеваниях, вызванных прионами. 

Заражение человека и животных прионами происходит при употреблении в пищу мяса (и особенно мозга) больного животного или через недостаточно стерилизованные нейрохирургические инструменты.

В связи с тяжестью и фатальностью прионных болезней постоянно ведутся поиски методов и средств их лечения/профилактики, в т.ч. среди СПС наземного и морского происхождения. Было показано, что СПС существенно продлевают инкубационный период скрепи у мышей [92, 93] и обладают высокой ингибирующей активностью в отношении амилоидогенеза, вызванного PrPSc в Sc+-клетках нейробластомы [92]. При этом уменьшение числа сульфатных групп значительно снижает ингибирующую активность СПС. В то же время некоторые полисахариды, практически предельно насыщенные сульфатными группами, не обладали способностью блокировать самосборку PrPSc в амилоид. По-видимому, для действия СПС важно не только число отрицательно заряженных сульфатных групп, но и их стереохимическая ориентация. Установлена также зависимость биологической активности от молекулярных размеров СПС. До настоящего времени механизмы действия биополимеров на самосборку PrPSc в амилоид неясны. В.И. Покровский и соавт. [93] полагают, что СПС очень близки по структуре к сульфатированным гликозаминогликанам, которые являются компонентами межклеточного матрикса и клеточных мембран и входят в состав амилоидных бляшек. Поэтому возможно, что синтетические полигликаны интерферируют (конкурируют) с эндогенными полиаминогликанами в образовании амилоидных бляшек. Крайне важен и тот факт, что эта группа веществ снижает нейротоксичность PrPSc, т.е. защищает нейроны от апоптоза, индуцированного PrPSc и фрагментами его протеолиза [94].

Сульфатированные глюканы пролонгировали инкубационный период и отдаляли наступление первых симптомов болезни у мышей, зараженных прионами, и в случае профилактического применения [95]. Введение полисульфата пентозана, аналога гепарина, в желудочек мозга мышей повышало выживаемость животных, зараженных материалом, содержащим PrPSc [96].

Фукоидан из водоросли Cladosiphon okamuranus оказывал профилактический эффект в эксперименте на мышах, получавших per os зараженный прионами материал. Установлено, что введение фукоидана животным на следующий день после заражения задерживало развитие инфекционного процесса на 1/2 времени инкубационного периода по сравнению с контролем [94]. Наибольшее количество фукоидана абсорбировалось из кишечника в кровь [97] и экскретировалось с мочой [98].

Не было замечено зависимости эффекта фукоидана от примененных доз. Таким образом, в тех случаях, когда существует вероятность заражения прионами, ежедневный прием фукоиданов может дать неплохие результаты [94].

Литература.

Похожие статьи:

Структура и противоопухолевая активность фукоиданов из бурых водорослей морей Дальнего Востока России.

Сравнительное исследование биологической активности фукоиданов из бурых водорослей.

Получение микрочастиц Фукоиданов.

Пребиотический потенциал полисахаридов из бурой водоросли Fucus evanescens и значение для клинического использования.

Сульфатированные полисахариды бурых водорослей - лиганды тол-подобных рецепторов.

Влияние иммуномодулятора Фукоидана из бурых водорослей Fucus Evanescens на показатели антиоксидантной системы, липидного и углеводного обмена у мышей.

Морские гидробионты – потенциальные источники лекарств.