Главная » Статьи » Литература по Фукоидану »

ФУКОИДАН: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЕГО РОЛИ В РЕГУЛЯЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

УДК 616.3-008.1; 616.39; 613.24; 616.33-009

ФУКОИДАН: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЕГО РОЛИ В РЕГУЛЯЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

А.Г. Одинец1*, Л.В. Татаринова2

1Институт медико-биологических проблем Российской академии наук, Москва
2Российское общество врачей восстановительной медицины, медицинской реабилитации, курортологов и физиотерапевтов, Москва
*Контактная информация. Тел.: +8 800 775 36 01, e-mail: livehelp@mail.ru

FUCOIDAN: MODERN CONCEPTS OF ITS ROLE IN REGULATION OF CARBOHYDRATE METABOLISM

A.G. Odinec1*, L.V. Tatarinova2

1Institute of Biomedical Problems of the Russian Academy of Sciences, Moscow
2Russian Society of Rehabilitation Medicine, Balneology and Physiotherapy, Moscow
*Corresponding author. Tel.: +8 800 775 36 01, e-mail: livehelp@mail.ru


Проанализированы и обобщены литературные данные о механизмах действия сульфатированного гетерополисахарида – фукоидана – при нарушениях углеводного обмена. Показано влияние фукоидана на инсулинорезистентность, секрецию инсулина, регуляцию уровня глюкозы. Представлены результаты исследования пациентов с метаболическим синдромом, в рацион которых добавлен диетический продукт – фукоидан-содержащий гель из бурых морских водорослей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА фукоидан, бурые морские водоросли, инсулинорезистентность, ожирение, сахарный диабет, углеводный обмен

This paper analyzes and summarizes the literature data on the current understanding of the mechanism of action of sulfated heteropolysaccharide fucoidan in disorders of carbohydrate metabolism. The work shows the influence of fucoidan on insulin resistance, insulin secretion, blood glucose regulation. The article presents the results of a study in patients with metabolic syndrome, which is added to the diet of a dietary product – fucoidan-containing gel from brown marine algae.

KEYWORDS fucoidan, brown seaweed, insulin resistance, obesity, diabetes, carbohydrate metabolism


Бурые морские водоросли богаты фармакологически активными природными соединениями, одним из которых является сульфатированный гетерополисахарид – фукоидан. Соотношению «структура – функция» и уточнению механизмов действия фукоидана посвящено большое количество научных работ. Для полисахарида выявлено антикоагулянтное, противовоспалительное, противовирусное, антиадгезивное, противоопухолевое, антиоксидантное и гиполипидемическое действие [1–4, 6].

Современные исследования показали, что низкомолекулярный фукоидан уменьшает накопление липидов, задерживая липогенез в клетках. Однако, несмотря на широкий спектр биологических эффектов фукоидана, механизмы его действия при инсулинорезистентности, сахарном диабете и других нарушениях углеводного обмена в литературе не систематизированы и представлены незначительно.

Влияние фукоидана на инсулинорезистентность. Некоторыми исследователями отмечено, что стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) играет важную роль в mTOR/S6K-опосредованной отрицательной обратной связи ингибирования активности инсулина. ЭПР является органеллой, способной инициировать клеточный стрессовый ответ – механизм, лежащий в основе патогенеза экзогенно-конституционального ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа [11].

Выявлено, что стресс ЭПР приводит к активации mTOR (mammalian target of rapamycin) и ассоциирован со снижением передачи сигналов инсулина в мышечных клетках. Доказана прямая связь между активаци-ей mTOR /p70S61 киназы (S6K) и снижением действия инсулина [8]. Рядом авторов отмечено, что активация АМФК (АМФ-активированной протеинкиназы) подавляет индуцированное ЭПР стрессом окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) путем ингибирования НАД(Ф)Н-оксидазы, обеспечивающей генерацию активных форм кислорода и окисление Са-АТФазы cарко/эндоплазматического ретикулума.

Поскольку ЭПР-стресс и его индукторы туникамицин и тапсигаргин играют важную роль в снижении активности АМФК, перспективным является поиск фармакологических агентов, которые активируют АМФК и могут предотвратить инсулинорезистентность, индуцированную ЭПР-стрессом. Одним из таких соединений является низкомолекулярный фукоидан, полученный из бурых морских водорослей.

Имеются данные о дозо- (250 и 500 мг/кг) и времязависимой стимуляции АМФК и повышенном потреблении глюкозы и окислении жирных кислот в L6 миотрубках под воздействием низкомолекулярного фукоидана.

В исследовании, проведенном на мышах с генотипом db/db, имеющих дефектный рецептор к лептину (ожирение и сахарный диабет), показано, что низкомолекулярный фукоидан уменьшает инсулинорезистентность и гиперлипидемию, а также снижает ЭПР-стресс и улучшает передачу сигналов инсулина в мышечной ткани больных животных [9]. Для оценки влияния на дислипидемию мыши получали 250 или 500 мг/кг фукоидана перорально ежедневно в течение 6 недель. Животным второй группы давали метформин в дозе 250 мг/кг. Третья группа – контрольная, без лечения. Уровень сывороточного холестерина, триглицеридов и ЛПНП был ниже в группе получавших фукоидан. Ни в одной из основных групп не отмечено достоверной динамики липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Выявлено уменьшение размеров, но не числа жировых клеток (более мелкие адипоциты) у мышей на фоне приема фукоидана и достоверное снижение массы тела в течение 14–42 дней после начала лечения.

В обеих группах наблюдалось значимое снижение уровня инсулина. У животных, получавших фукоидан, диагностировано более выраженное снижение уровня глюкозы и лептина [5]. В обеих лечебных группах обнаружен достоверно более высокий уровень сывороточного адипонектина по сравнению с группой контроля.

Исследователями было установлено, что и фукоидан, и метформин стимулировали активацию АМФК в дифференцированных L6 миотрубках.

Влияние фукоидана при сахарном диабете. В последнее время активно изучалось влияние фукоидана на уровень гликемии, инсулина и липидов сыворотки крови у нормальных и аллоксан-диабетических крыс/мышей [13]. Доза фукоидана составила 200 мг, или 1200 мг/кг массы тела в день. Показано, что прием фукоидана значительно снизил уровень глюкозы крови на 22 и 34 % соответственно. Отмечено достоверное повышение уровня инсулина (p < 0,05). Результаты глюкозотолерантного теста (ГТТ) показали положительный эффект приема фукоидана после 15 дней лечения. Выявлено, что прием фукоидана в дозе 100 или 300 мг/кг массы тела/ день приводит к достоверному снижению уровней холестерина, триглицеридов и концентрации в плазме липопротеидов низкой плотности одновременно с повышением уровня ЛПВП. Полученные результаты свидетельствуют, что фукоидан оказывает значимое гипогликемическое воздействие, возможно, путем стимулирования поджелудочной железы и высвобождения инсулина и/или за счет снижения метаболизма инсулина.

Исследование, проведенное на C57BL/KSJ m+/+db and C57BL/KSJ db/db мышах, показало, что прием фукоидана способен предотвратить гипергликемию у животных, не страдающих сахарным диабетом, и достоверно снизить уровень глюкозы у больных диабетом животных [10].

Отмечен пристальный научный интерес к изучению влияния фукоидана в целях профилактики осложнений сахарного диабета: диабетической полинейропатии, ретино- и нефропатии.

Влияние фукоидана при диабетической рети- нопатии. Для оценки влияния фукоидана на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии в исследовании сетчатки клеточной линии человеческого пигментного эпителия ARPE-19 подвергали воздействию высокой концентрации D-глюкозы в присутствии или отсутствие фукоидана. Измерялись следующие параметры: внутриклеточные активные формы кислорода (АФК)-генерации, апоптоз клеток, приток Са2+. Показана нетоксичность фукоидана, способность индуцировать апоптоз и его эффективность в защите ARPE-19 клеток при гипергликемии. Полученные данные свидетельствуют, что фукоидан защищает ARPE-19 клетки от индуцированного глюкозой окислительного повреждения.

Влияние фукоидана при диабетической нефропатии. Рядом авторов исследовано влияние фукоидана in vitro и in vivo на течение диабетической нефропатии [14]. Гото-Какизаки (ГК) крысам был обеспечен свободный доступ к их стандартной еде и пище, содержащей фукоидан, в течение 13 недель. Крысы линии Вистар были использованы в качестве контрольных.

Доказано, что фукоидан не обладает цитотоксичным воздействием на гломерулярные мезангиальные клетки почек крыс. В диагностический блок были включены определение уровня глюкозы натощак, мочевины и креатинина сыворотки, белка в моче, коллагена IV типа, степень экспрессии ростового фактора TGF-β1, фибронектина и транскрипционного фактора NF-kB. В начале исследования отмечено повышение всех перечисленных показателей у крыс ГК по сравнению с контрольными животными линии Вистар.

В результате проведенного эксперимента отмечено достоверное снижение уровня глюкозы крови, мочевины и креатинина сыворотки, белка в моче, коллагена IV типа у крыс ГК, которые перорально получали фукоидан. На фоне приема фукоидана также наблюдалось снижение экспрессии TGF-β1, фибронектина и NF-kB.

Анализ полученных in vitro и in vivo данных показывает, что фукоидан уменьшает гипергликемию и предотвращает или тормозит развитие диабетической нефропатии при сахарном диабете, ослабляя активацию сигнального пути NF-kB.

Влияние фукоидана на секрецию инсулина. Для оценки действия фукоидана на секрецию инсулина и чувствительность тканей к инсулину у лиц с избыточной массой тела или ожирением было проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование 25 пациентов с ожирением или избыточной массой тела [7]. Тринадцать пациентов получали перорально 500 мг фукоидана один раз в день перед завтраком, 12 составили группу контроля и получали плацебо. Курс лечения составил 3 мес. До и после терапии определялись: уровень глюкозы натощак и через 2 ч после еды, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды (ТГ) и уровень инсулина. Для всех пациентов рассчитывался также индекс инсулинорезистентности HOMA-IR и индекс HOMA-β. Результаты проведенного исследования показали значительное снижение диастолического артериального давления (с 71,7 ± 12,2 до 67,8 ± 13,8 мм рт. ст., р < 0,05) и ЛПНП (с 3,1 ± 0,5 до 2,7 ± 0,6 ммоль /л; p < 0,01), повышение уровня инсулина (с 60,6 ± 24,0 до 78,6 ± 32,4 пмоль /л; р < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о достоверном снижении диастолического артериального давления и уровня ЛПНП, а также повышении секреции инсулина на фоне приема фукоидана в течение 3-месячного периода у пациентов с избыточной массой тела или ожирением.

Влияние фукоидана на течение метаболического синдрома (МС). В целях изучения влияния фукоидан-содержащего геля из бурых морских водорослей на пациентов с МС было обследовано 14 лиц (основная группа). Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев. Средний возраст в основной и контрольной группах – 40,2 ± 13,1 и 37,3 ± 8,8 года соответственно (различие недостоверно, р > 0,05). В обеих группах большинство составляли женщины – 75–80 %. Критериями включения в основную группу пациентов с метаболическим синдромом являлись избыточная масса тела, повышенный уровень холестерина и глюкозы в крови, гипертоническая болезнь I–II степени.

Всем обследованным провели оценку биохимических показателей крови, соматического статуса и содержания йодидов в цельной крови до и после проведения профилактического 20-дневного курса приема фукоидан-содержащего геля из бурых морских водорослей в дозе 50 г однократно в утренние часы натощак за 30 мин до еды. Гель эмульгировали в 100–150 мл воды. До и после лечения определяли биохимический профиль по 14 показателям: содержание общего белка, глюкозы натощак, уровня холе- стерина, триглицеридов, альбумина, бета-липопротеидов и их фракций (высокой и низкой плотности), трансаминаз, мочевины, щелочной фосфатазы и амилазы, оценивали тимоловую пробу.

В группе пациентов с МС в сравнении с группой контроля до приема отмечены нарушения углеводного и жирового обмена: повышенные показатели уровня глюкозы в крови натощак (5,89 ± 0,18 ммоль/л), общего холестерина (6,18 ± 0,28 ммоль/л) и его фракций низкой плотности (ЛПНП 4,15 ± 0,23 ммоль/л). В динамике через 20 дней приема геля установлено статистически достоверное снижение уровня холестерина до 5,12 ± 0,18 ммоль/л (р < 0,001), холестериновых фракций ЛПНП до 3,63 ± 0,07 ммоль/л, уровня глюкозы до 5,31 ± 0,17 ммоль/л (р < 0,05), снижение содержания бета-липопротеидов на 20 % (44,51 ± 4,01 ммоль/л).

В группе контроля показатели углеводного и липидного обмена были нормальными или приближенными к норме, однако при статистической обработке полученных данных до приема средства была отмечена вариабельность показателей от 24,8 до 30,1 %. После лечения значение коэффициента вариабельности определялось в пределах 10–15 %, что свидетельствует о тенденции к относительной однородности показателей в группе здоровых добровольцев (таблица).

Все участники исследования отмечали улучшение самочувствия, нормализацию работы кишечника и стабилизацию показателей артериального давления.

Динамику содержания йодидов крови в исследуемых группах определяли у лиц с выявленными сниженными показателями (в норме 20–50 мкмоль/л). У здоровых добровольцев, имеющих показатели до лечения 15,1 ± 1,72 мкмоль/л, после курса терапии уровень иодидов достоверно увеличился до 26,18 ± 2,97 мкмоль/л (р < 0,001). У пациентов с МС установлена тенденция к повышению содержания йодидов крови: увеличение показателя с 13,74 ± 2,85 до 19,93 ± 3,54 мкмоль/л (в 1,45 раза) (р > 0,05). Полученные результаты свидетельствуют об улучшении обеспеченности йодидами в обеих группах, но в группе с МС наблюдалась необходимость продолжения приема средства.

Показатели липидного и углеводного обмена у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с МС (M ± m)

Показатели

Основная группа (n = 14)

Контрольная группа (n = 30)

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

Общий белок, г/л

82,39 ± 1,37

83,11 ± 1,12

75,11 ± 14,67

79,86 ± 6,25

Глюкоза, ммоль/л

5,89 ± 0,18*

5,31 ± 0,17

5,02 ± 0,49

4,94 ± 0,37

Холестерин общий, ммоль/л

6,18 ± 0,28**

5,12 ± 0,18

5,18 ± 0,94

5,02 ± 0,91

Триглицериды, ммоль/л

1,53 ± 0,19

1,53 ± 0,17

0,91 ± 0,36

0,85 ± 0,27

Альбумин, г/л

43,88 ± 0,82

44,13 ± 0,67

45,13 ± 3,29

46,82 ± 3,28

В-липопротеиды, ед.

55,47 ± 5,61

44,51 ± 4,01

44,51 ± 4,05

35,88 ± 2,15

ЛПВП, ммоль/л

1,51 ± 0,13

1,42 ± 0,12

1,79 ± 0,43

1,96 ± 0,05

ЛПНП, ммоль/л

4,15 ± 0,23*

3,63 ± 0,07

3,14 ± 0,83

2,8 ± 0,25

Тимоловая проба, ед. sh

2,02 ± 0,57

1,94 ± 0,31

1,91 ± 0,71

1,52 ± 0,12

АЛТ, ед./л

27,57 ± 4,10

26,7 ± 4,81

22,36 ± 15,67

25,3 ± 3,65

АСТ, ед./л

30,92 ± 2,49

30,14 ± 2,82

25,58 ± 11,80

24,76 ± 1,56

Мочевина, ммоль/л

5,49 ± 0,37

5,91 ± 0,36

4,93 ± 1,30

4,48 ± 0,17

Щелочная фосфатаза, ед./л

191,28 ± 18,87

164,62 ± 9,41

151,22 ± 39,76

158,66 ± 7,02

Амилаза, ед./л

67,19 ± 7,33

62,27 ± 5,38

57,19 ± 21,48

43,97 ± 3,71

* Различие достоверно в группе МС до и после лечения (р < 0,05).
**Различие достоверно в группе МС до и после лечения (р < 0,001).

Улучшение основных показателей углеводного, жирового обмена и содержания иодидов крови получено в ответ на прием суточной профилактической дозы 50 г, что показывает высокую корригирующую эффективность средства и его потенциально высокий эффект при использовании лечебного курса в течение 3–6 мес.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беседнова Н.Н. Морские гидробионты – потенциальные источники лекарств // Здоровье. Мед. экология. Наука. 2014; 57 (3): 4–10.

2. Крыжановский С.П., Богданович Л.Н., Беседнова Н.Н. и др. Гиполипидемические и противовоспалительные эффек- ты полисахаридов морских бурых водорослей у пациентов с дислипидемией // Фундаментал. исслед. 2014; 10: 93.

3. Усов А.И., Билан М.И. Фукоиданы – сульфатированные полисахариды бурых водорослей // Успехи химии. 2009; 78 (8): 846–862.

4. Хотимченко Ю.С. Биологически активные вещества из морских гидробионтов – источник новых фармацевтических субстанций и лекарств // Тихоокеан. мед. журн. 2010; 2: 5–9.

5. Ahn I.S., Do M.S., Choi B.H. et al. Reduced leptin secretion by fucoidan-added Kochujang and anti-adipogenic effect of fucoidan in mouse 3T3-L1 adipocytes // J. Korean Soc. Food Sci. Nutr. 2006; 11: 31–35.

6. Ale M.T., Mikkelsen J.D., Meyer A.S. Important determinants for fucoidan bioactivity: a critical review of structure-function relations and extraction methods for fucose-containing sulfated polysaccharides from brown seaweeds // Mar Drugs. 2011; 9 (10): 2106–30. doi: 10.3390/md9102106. Epub 2011 Oct. 24.

7. Hernandez-Corona D.M., Martinez-Abundis E., GonzalezOrtiz M. Effect of Fucoidan administration on insulin secretion and insulin resistance in overweight or obese adults // J. Med. Food. 2014; 17: 830–832.

8. Hwang S.L., Li X., Lee J.Y. et al. Improved insulin sensitivity byrapamycin is associated with reduction of mTOR and S6K1 activities in L6 myotubes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 418: 402–407.

9. Jeong Y.T., Kim Y.D., Jung Y.M. et al. Low molecular weight fucoidan improves endoplasmic reticulum stress-reduced insulin sensitivity through AMP-activated protein kinase activation in L6 myotubes and restores lipid homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes // Mol. Pharmacol. 2013; 84: 147–157.

10. Kim K.T., Rioux L.E., Turgeon S.L. Alpha-amylase and alphaglucosidase inhibition is differentially modulated by fucoidan obtained from Fucus vesiculosus and Ascophyllum nodosum // Phytochemistry. 2014; 98: 27–33.

11. Ozcan U., Cao Q., Yilmaz E. et al. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes // Science. 2004; 306: 457–461.

12. Park M.K., Jung U., Roh C. Fucoidan from marine brown algae inhibits lipid accumulation // Mar. Drugs. 2011; 9: 1359–1367.

13. Wang J., Jin W., Zhang W. et al. Hypoglycemic property of acidic polysaccharide extracted from Saccharina japonica and its potential mechanism // Carbohydr. Polim. 2013 Jun. 5; 95 (1): 143–147. doi: 10.1016/j.carbpol.2013.02.076. Epub 2013 Mar. 7.

14. Wang Y., Nie M., Lu Y. et al. Fucoidan exerts protective effects against diabetic nephropathy related to spontaneous diabetes through the NF-κB signaling pathway in vivo and in vitro // Int. J. Mol. Med. 2015 Apr.; 35 (4): 1067–7103. doi: 10.3892/ ijmm.2015.2095. Epub 2015 Feb. 9.

Поступила 30.04.2016